世界熱資訊！Pharmacol Res：科學(xué)家找到了與肝癌患者生存率顯著相關(guān)的靶點(diǎn)

LKB1（肝激酶B1）信號通路已被證明在調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)、極性和代謝等關(guān)鍵細(xì)胞過程中發(fā)揮著不可或缺的作用。早期研究將LKB1從人類胎肝中分離出來，發(fā)現(xiàn)它具有抑癌作用，其突變與遺傳性癌癥障礙Peutz-Jeghers綜合征有關(guān)。

(資料圖)

進(jìn)一步的研究確定LKB1是一種主激酶，它通過與CAB39和STRAD支架作用來磷酸化16種下游激酶（AMPK1/2、MARK1/2/3/4、NUAK1/2、SIK1/2/3、BRSK1/2和SNRK），從而對細(xì)胞生物學(xué)產(chǎn)生影響。盡管LKB1信號軸的部分，如AMPK途徑，已經(jīng)得到了很好的研究和報(bào)道，但LKB1直接下游的許多激酶仍然沒有得到充分的表征。

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2023.106757

近日，來自杜蘭大學(xué)的研究者們在Pharmacol Res.雜志上發(fā)表了題為“LKB1 Signaling and Patient Survival Outcomes in Hepatocellular Carcinoma”的文章，該研究表明LKB1下游的許多激酶對肝癌患者生存率有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著影響。

LKB1、STRAD和CAB39形成一種復(fù)合物，其功能是磷酸化和激活下游信號通路。有趣的是，所有復(fù)雜成員的mRNA水平都與患者生存率呈正相關(guān)，但只有STRAD?和CAB39L具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可以通過LKB1在惡性細(xì)胞細(xì)胞謝改變中的作用來解釋。除了支架蛋白外，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)正生存相關(guān)性的下游LKB1激酶是SIK1、SIK2和SNRK。

GEPIA的其他生物信息學(xué)分析還發(fā)現(xiàn)，與正常肝組織相比，癌癥中SIK1的表達(dá)減少了2倍。通過蛋白質(zhì)印跡進(jìn)行的蛋白質(zhì)表達(dá)分析未能產(chǎn)生任何SIK1條帶，進(jìn)一步支持SIK1在肝細(xì)胞癌中的腫瘤抑制作用。此外，SIK3的患者生存風(fēng)險(xiǎn)比范圍為0.52-1.03。該值被加權(quán)為正相關(guān)，但在統(tǒng)計(jì)上不顯著。

盡管如此，似乎與正生存率有著趨勢性的相關(guān)性。肝細(xì)胞癌細(xì)胞系的蛋白質(zhì)印跡分析顯示高表達(dá)水平（Huh7和Hep3B）和無表達(dá)水平（HepG2和PLC/PRF/5）之間存在明顯的二分法，表明存在肝細(xì)胞癌亞型的可能性。

相反，AMPKα2、MARK2、BRSK1和BRSK2與肝細(xì)胞癌的不良生存結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著相關(guān)性。GEPIA分析表明，AMPKα2、BRSK1和BRSK2在正常肝組織中低表達(dá)。與正常組織相比，肝臟腫瘤中的AMPKα2和BRSK1分別擴(kuò)增了5倍和2倍。

免疫印跡分析顯示癌癥細(xì)胞中AMPKα2和MARK2的高水平表達(dá)。此外，AMPKα2、MARK2和BRSK2已被證明分別在肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌和胰腺癌的營養(yǎng)缺乏條件下通過Warburg效應(yīng)促進(jìn)腫瘤活性和生長。

影響肝癌患者生存率的下游激酶。

圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.phrs.2023.106757

綜上所述，STRAD?、CAB39L、AMPKα、MARK2、SIK1、SIK2、BRSK1、BRSK2和SNRK的表達(dá)對肝癌患者生存率有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著影響。該綜述旨在解決下游LKB1激酶在知識方面的差距，并為他們在肝細(xì)胞癌發(fā)生中的潛在作用奠定基礎(chǔ)。（生物谷 Bioon.com）

參考文獻(xiàn)

Khoa Nguyen et al. LKB1 Signaling and Patient Survival Outcomes in Hepatocellular Carcinoma. Pharmacol Res. 2023 Apr 4;106757. doi: 10.1016/j.phrs.2023.106757.